解决GLP-1R激动剂的生产问题是个赚钱的idea

[Tlexander]

随着生物科技的飞速发展,像减肥新药GLP-1这样的生物制品需求与日俱增。但目前主流的细胞发酵方式有着产能瓶颈,可能难以满足未来的巨大需求。因此,我们迫切需要探索新型生物制造模式。

第一个值得关注的方向是细胞无细胞系统。这种方法直接利用酶进行生物合成,摆脱了细胞本身的限制,理论上可实现更高的产量和更灵活的调控。一些公司已开始应用人工智能优化无细胞反应体系,实现高效低排放生产。

第二种方式是利用mRNA技术在人体内进行制造。你可能已经听说过Moderna的mRNA疫苗。它们就是将mRNA注入体内,指导细胞生产抗原蛋白。未来,这种技术也有望扩展到其他药品,实现即时现场生产。

不过,最具革命性的可能是"分子农场"。这种方法利用转基因作物、植物、昆虫等生物体直接生产所需分子。虽然目前尚存在技术和监管障碍,但一旦攻克难关,其扩展潜力是无可限量的。人们甚至可以在自家后院种植"分子药田"!

综合利用这些新技术,我们有望打破传统生物反应器的局限,真正实现"随处生长任何东西"的生物制造愿景。未来,生物制造将无所不能,无所不造,成为一个真正的"无边际经济"。让我们拭目以待这个新时代的到来!

[Tlexander]

目前GLP-1R激动剂系列减肥新药(如Novo Nordisk的Wegovy和Eli Lilly的ZepBound)的生产方式仍然是采用传统的细胞发酵法。

具体来说,是利用基因工程技术,将编码GLP-1肽前体的基因序列导入酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)细胞中。然后在生物反应器内大规模培养这些重组酵母菌株,它们会分泌出GLP-1肽前体到发酵液中。

接下来是下游加工和纯化步骤,从发酵液中分离出GLP-1肽前体,并进行化学修饰,最终制成可注射或口服的终产品。

这种利用微生物细胞作为"细胞工厂"的发酵生产方式,源自20世纪80年代最早的重组DNA技术时期。尽管已有一些改进,但总体流程与最初使用大肠杆菌生产人胰岛素时类似。

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直接搞一套GLP1R激动剂的转基因植物，后面吃这种植物就可以减肥，是否可以?

[Tlexander]

高等植物的PTM可能有点麻烦。表达出来的glp1可能经过了高度的修饰反而没用了。

[Tlexander]

农药制药（Pharming），是一个由“农业”（farming）和“药物”（pharmaceutical）组合而成的词，指的是利用基因工程技术将编码有用药物的基因插入到原本不会表达这些基因的动植物宿主中，从而创造出转基因生物体（GMO）。这一技术也被称为分子农业、分子农药制药或生物农药制药。

农药制药的产品主要是重组蛋白质及其代谢产物。尽管利用细菌或酵母在生物反应器中生产重组蛋白是最常见的方式，但农药制药的优势在于它不需要昂贵的基础设施，并且可以快速扩大生产能力以满足需求，大大降低了成本。

### 历史发展
- 第一个重组植物衍生蛋白（PDP）是在1990年用转基因烟草和马铃薯生产的人血清白蛋白。从1992年开始在美国进行开放田间试验，此后每年持续进行。
- 早在2000年代初期，农药制药行业就已经很成熟。许多治疗蛋白，包括抗体、血液产品、细胞因子、生长因子、激素、重组酶和人类及兽医疫苗的生产概念已经得到验证。
- 然而，在2002年末，当ProdiGene公司正准备大规模生产胰蛋白酶时，发现他们的一种转基因玉米产品的遗留植株被与后来种植在那片田地的常规大豆作物一起收割，导致了一场风波，令农药制药领域大受打击，许多公司破产。

### 在哺乳动物中的应用
- 目前，利用转基因哺乳动物的乳汁生产重组蛋白是最成熟的系统。此外，也探索了使用血液、蛋白、精液和尿液作为可能的系统，但都存在缺点。
- 2009年，美国FDA批准了第一个在转基因家畜中生产的药物，一种从转基因山羊的乳汁中提取的抗凝血蛋白——ATryn。

### 植物中的应用
- 植物制药（PMPs）涉及将基因工程应用于植物，使它们能够生产具有治疗重要性的蛋白质和相关分子。
- 最常用的植物转化是通过农杆菌进行的。蛋白质的表达通常在花椰菜花叶病毒35S启动子（CaMV35S）的控制下进行。

### 法规与争议
- 对转基因作物的监管因国家而异，美国与欧洲之间存在显著差异。监管取决于基因工程产品的预期用途。
- 农药制药围绕着GMO通常的几个层面的争议，包括制造它们是否道德、涉及知识产权和市场动态的问题、GM作物的环境影响，以及GM作物在工业化农业中的作用等。特别是针对农药制药，还存在一些特有的争议。

### 优势
- 植物不携带可能对人类健康有害的病原体。此外，植物能够正确处理和配置动物及人类蛋白质，尽管与动物和人类足够近缘，但植物中没有与人类蛋白质相似的蛋白质。
- 药物的全球需求处于前所未有的水平。尽管对于某些治疗产品来说，扩大现有的微生物系统是可行的，但出于多种原因，并不是一个满意的选择。因此，科学界一直在探索生产治疗价值蛋白质的其他选项。

### 缺点
- 与转基因食品的关注点不同，农药制药不是为了生产食品链的作物。它生产的植物含有生理活性化合物，因此需要特别注意以保护消费者健康和环境生物多样性。
- 激活者担心，一旦开始生产，改变的植物可能会进入食品供应链或与常规非转基因作物杂交。历史上的ProdiGene事件和StarLink事件证实了这些担忧。
- 农药制药预计到2020年全球价值将达到1000亿美元，但这同时也引发了对商业权力的担忧。

### 主要研究单位和产品
- 列表中包括Dow AgroSciences、Fraunhofer Institute、Genzyme、GTC Biotherapeutics等公司和研究机构，他们在农药制药领域有重要贡献。
- 研究项目和产品覆盖了从动物疫苗、人类疫苗到治疗蛋白和其他生物制药。

### 总结
农药制药是一种革命性的技术，通过利用转基因动植物生产药物和治疗蛋白，提供了一种成本效益高、扩展性强的药物生产方法。尽管存在争议和挑战，但其潜力在于能够为全球特别是发展中国家的医疗健康提供巨大的支持和改善。随着技术的进步和法规的完善，农药制药有望在未来发挥更大的作用。