一个潜在的策略来改善实体瘤中的T细胞治疗

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一个潜在的策略来改善实体瘤中的T细胞治疗

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科学家研究提供了一个潜在的策略来改善实体瘤中的T细胞治疗

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员正在进行一项临床前研究,重点是一种新的方法,它可以提供“一击两中”来帮助T细胞攻击实体肿瘤。这一发现发表在《美国国家科学院学报》PNAS上。

研究表明,靶向控制炎症相关基因功能的两种调节因子导致模型中T细胞扩增至少10倍,从而增加抗肿瘤免疫活性和持久性。

CAR T细胞疗法是由宾夕法尼亚大学免疫疗法的Richard W. Vague教授兼Abramson癌症中心细胞免疫疗法中心(CCI)主任Carl H. June医学博士在宾夕法尼亚医学中心开创的,他的工作导致了2017年第一个批准的用于B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR T细胞疗法。自那以后,个性化细胞疗法彻底改变了血癌治疗,但对实体瘤,如肺癌和乳腺癌,仍然顽固地无效。

“我们希望为实体瘤患者开启CAR T细胞疗法,包括最常见的诊断癌症类型,”新研究的高级作者June说。"我们的研究表明,免疫炎症调节因子靶向治疗值得进一步研究,以增强T细胞的潜能."

实体肿瘤中CAR T细胞治疗的挑战之一是一种称为T细胞衰竭的现象,其中来自肿瘤细胞实体的持续抗原暴露使T细胞磨损到它们不能产生抗肿瘤反应的程度。对病人体内已经耗尽的T细胞进行工程改造以进行T细胞治疗,会导致产品效果不佳,因为T细胞增殖不足,也不记得自己的任务。

先前的观察性研究暗示炎症调节因子Regnase-1是间接克服T细胞衰竭效应的潜在靶点,因为它在T细胞中被破坏时会引起过度炎症-使它们复活以产生抗肿瘤反应。该研究小组包括主要作者David Mai,工程和应用科学学院的生物工程研究生,以及共同通讯作者Neil Sheppard,CCI T细胞工程实验室负责人,假设同时靶向相关但独立的Roquin-1调节子可以进一步增强反应。

“这两个调节基因中的每一个都与限制T细胞炎症反应有关,但我们发现一起破坏它们比单独破坏它们产生更大的抗癌效果,”Mai说。“通过建立在以前的研究基础上,我们开始接近在实体肿瘤背景下似乎有希望的策略。”

该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑在健康的供体T细胞中单独和一起敲除Regnase-1和Roquin-1,这两种细胞具有两种不同的免疫受体,目前正在I期临床试验中进行研究:以间皮素为靶点的M5 CAR (mesoCAR)和以NY-ESO-1为靶点的8F TCR (NYESO TCR)。没有一种工程T细胞产品靶向CD19,即大多数批准的CAR T细胞疗法靶向的抗原,因为这种抗原不存在于实体瘤中。

在CRISPR编辑后,T细胞被扩增并注入实体瘤小鼠模型中,研究人员观察到,与单独禁用Regnase-1相比,双重敲除导致至少10倍的工程化T细胞,以及增加的抗肿瘤免疫活性和工程化T细胞的寿命。在一些小鼠中,它还导致淋巴细胞过量产生,引起毒性。

Sheppard说:“CRISPR是一种有用的工具,可以完全消除Regnase和Roquin等目标基因的表达,产生明确的表型,然而,还有其他策略可以考虑将这项工作转化为临床设置,例如条件基因调控的形式。”“我们当然对通过联合敲除这两种非冗余蛋白而产生的抗肿瘤效力印象深刻。在实体瘤研究中,我们经常看到有限的CAR T细胞扩增,但如果我们能够使每个T细胞更加有效,并大量复制它们,我们预计T细胞疗法将更好地攻击实体瘤。”
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