奥贝胆酸(Obeticholic acid, OCA) FDA拒绝NASH新药奥贝胆酸上市，Intercept终止该适应

[Tlexander]

FDA在CRL中表示，他们已经完成了对NDA的审查，并确定目前的数据不支持奥贝胆酸获得批准。根据CRL的内容，任何重新提交有关奥贝胆酸治疗NASH的NDA，都至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。基于CRL，Intercept决定停止所有NASH相关投资，重组公司业务以加强对罕见和严重肝脏疾病的关注，并从2024年开始加速实现盈利。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子；FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度。2015年1月，奥贝胆酸被FDA授予了治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性疗法资格认定，2016年5月首获FDA批准治疗原发‍性胆汁性胆管炎。财报显示，该产品2021年销售额为3.64亿美元。

奥贝胆酸(Obeticholic acid, OCA)是一种双胆固醇结合受体激动剂(FXR激动剂),其作用于NASH的机制主要有:

1. 激活胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)。FXR激动可以上调CYP7A1的表达,增加胆固醇的转换为胆汁酸,促进胆固醇清除,改善NASH相关的高胆固醇血症。
2. 抑制脂肪生成。FXR激动可以下调 Sterol regulatory element binding protein 1c (SREBP-1c),从而抑制脂肪生成关键酶的表达,如脂肪酸合酶(FAS)等,减少肝细胞脂质生成,减轻NASH肝细胞脂肪变性。
3. 内分泌与炎症调控。FXR激动还可以影响糖皮质激素、白介素等多种内分泌物质的合成释放,发挥抗炎作用。同时直接调控肝星芽细胞的活化,减轻NASH相关的肝细胞炎症反应。
4. 纤维化抑制。有研究显示FXR激动还可以下调肝细胞成纤维细胞转变关键反应、抑制I型胶原的生成释放,可能具有一定的抗肝纤维化作用,延缓NASH发展至肝硬化的进程。

所以,奥贝胆酸通过激活FXR,发挥多重作用,包括改善脂代谢紊乱、抑制脂肪生成、减轻炎症反应和抑制肝纤维化等,从而达到改善NASH的治疗目的。但其精确的作用机制还需要进一步研究来明确。 (edited)