APOE4/4 与阿尔茨海默病小胶质细胞中脂滴的破坏有关

[Tlexander]

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

这项研究揭示了APOE4/4基因型、微胶质细胞中的脂滴积累与阿尔茨海默病病理之间的复杂联系。通过单核RNA测序、免疫荧光显微术、诱导多能干细胞衍生的微胶质细胞（iMG）研究，以及CRISPR-Cas9筛选，研究者们详细阐述了脂质代谢、遗传风险因素和神经毒性在阿尔茨海默病中的作用。

这项研究识别了一种特定的微胶质细胞状态，以脂滴相关酶ACSL1的表达为特征，这在有APOE4/4基因型的阿尔茨海默病患者中更为常见。这一发现不仅增加了我们对脂质在阿尔茨海默病病理中作用的理解，还强调了APOE4/4基因型在影响可能促进疾病的微胶质细胞状态中的重要性。研究者们进一步展示了纤维样Aβ（fAβ）以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累，从而将Aβ（阿尔茨海默病的一个标志）与微胶质细胞中的脂质失调联系起来。

研究中发现，含有脂滴的微胶质细胞的条件培养基可导致Tau蛋白磷酸化和神经毒性，进一步指出脂质失调的微胶质细胞在阿尔茨海默病病理进展中的作用。这表明针对微胶质细胞的脂质代谢或特定的ACSL1酶可能为阿尔茨海默病提供治疗途径。

使用CRISPR-Cas9筛选来识别脂滴积累的遗传修饰因子突显了遗传工具在揭示疾病状态分子机制中的力量。将PIK3CA确定为一个顶级结果表明PI3激酶在调节微胶质细胞中的脂滴形成中的作用，为治疗干预提供了潜在目标。

这项研究强调了遗传风险因素、脂质代谢和大脑中的免疫反应之间的复杂相互作用，以及这些元素如何共同促进阿尔茨海默病的发病机制。研究结果不仅增强了我们对疾病机制的理解，也为开发针对阿尔茨海默病的靶向治疗开辟了新的途径。

[Tlexander]

这项研究发现了APOE4基因变异和微胶质细胞（大脑中的一种免疫细胞）功能异常之间的联系，揭示了这种异常可能与阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征有关。微胶质细胞在APOE4基因变异的影响下，会积累异常多的脂滴，这种现象与AD的两大标志——淀粉样β蛋白斑块和Tau蛋白纤维缠结——的形成有密切联系。这些病理变化会损伤神经细胞，导致记忆和认知功能的下降。

更重要的是，研究表明含脂滴的微胶质细胞能够创造一种特殊的环境，促进周围神经细胞产生更多的Tau蛋白纤维缠结，进一步加剧AD的进程。这一发现不仅加深了我们对AD复杂病理机制的理解，而且为研发新的治疗方法提供了潜在的靶点，如通过调控微胶质细胞内的脂滴积累来阻止疾病的进一步发展。

[Tlexander]

肥胖会增加患阿尔茨海默病的风险。肥胖会导致慢性的低度炎症状态,这种炎症可能会损害大脑细胞,从而增加认知障碍和阿尔茨海默病的风险。肥胖相关的疾病如糖尿病、高血压等,也是阿尔茨海默病的危险因素。这些疾病会损害血管和神经细胞,影响大脑功能。