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Science | 朱敏生团队首次揭示气单胞菌新亚种MTB感染是溃疡性结肠炎的关键病因
BioArt
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2025-11-21 08:39
·上海
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溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）是一种慢性、反复发作的炎症性肠病，临床表现为腹痛、腹泻、出血性脓血便等，严重影响患者生活质量，约1/4的复发性UC患者因症状逐渐加重而最终需进行结肠切除术。目前全球UC患者人数已超过500万，且发病率持续攀升，成为一项亟待解决的公共卫生挑战。尽管研究表明遗传、环境、微生物及免疫异常等因素与UC发病相关，但其确切病因及炎症启动机制长期不明，导致临床缺乏针对性治疗方案。
2025年11月20日，南京大学医学院朱敏生团队在Science杂志上发表了题为
An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis
的研究论文，首次揭示了一种新型气单胞菌亚种——MTB（巨噬细胞毒性细菌）通过产生气溶素毒素破坏肠道巨噬细胞屏障，进而驱动UC发生的关键机制。这一突破性发现为 UC 的病因学、诊断及治疗策略提供了全新视角。
1）肠道巨噬细胞屏障损伤是UC发生的早期事件
肠道黏膜屏障是抵御病原体入侵的重要防线，其中紧邻上皮下方的常驻巨噬细胞作为“黏膜哨兵”，在维持肠道稳态中发挥重要作用。作者通过免疫组化、免疫荧光、细胞流式术对比UC患者与对照人群正常的结肠组织，发现UC患者上皮下有序排列的CD68+巨噬细胞显著减少，且这一现象早于明显的肠上皮损伤出现，提示巨噬细胞屏障破坏可能是UC发生的早期关键事件。
为验证这一假设，作者通过氯磷酸盐脂质体灌肠或遗传学手段清除小鼠肠道巨噬细胞，发现单纯清除巨噬细胞并不会引发自发肠炎，但在低剂量葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导上皮损伤后，小鼠出现严重肠炎，表现为体重下降、血便、组织溃疡及炎症因子（如IL-17、Cxcl2等）显著升高，病理特征与人类UC高度相似。这一结果证实巨噬细胞屏障损伤显著增加了肠道对炎症的易感性。
2）UC患者肠道中存在致病菌产生巨噬细胞高敏毒素——气溶素
作者进一步探究巨噬细胞屏障损伤的诱因。通过对47例健康人和48例UC患者粪便样本进行分析，发现近47.9%的UC患者粪菌培养上清可诱导鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM）死亡，而健康人样本无此毒性。作者利用蛋白层析实验，联合液相色谱串联质谱法分离鉴定出了候选毒力蛋白--气溶素。抗气溶素的多克隆抗体可以完全中和UC粪菌上清对BMDM的细胞毒性，证实UC粪菌产生的巨噬细胞毒性物质是气溶素。作者给小鼠灌肠气溶素蛋白，发现在肠上皮完整的浓度下，结肠巨噬细胞数量已经显著减少。为什么巨噬细胞屏障先于肠上皮发生损伤？细胞实验显示巨噬细胞对气溶素诱导的细胞死亡敏感度是肠上皮细胞的20至80倍，这种高敏感性导致了巨噬细胞屏障更易受到损伤。
3）分离鉴定出产气溶素的气单胞菌新亚种MTB，其具有肠道长期定植能力
作者从UC患者粪便中成功分离出产气溶素的菌株，通过全基因组测序和生理生化检测，鉴定其为气单胞菌属新变种，命名为巨噬细胞毒性气单胞菌（Aeromonas sp. MTB）。与普通气单胞菌不同，MTB在抗生素预处理或低剂量DSS损伤的小鼠肠道中可长期定植，并具备潜伏-再激活能力，即在特定条件下（如抗生素暴露）可重新检出。
4）MTB通过产生关键毒力因子气溶素破坏巨噬细胞屏障诱发肠炎
动物实验结果显示，MTB感染可在DSS诱导的野生型C57BL/6J小鼠或年轻IL-10缺陷（Il10-/-）小鼠中引发严重肠炎，伴随巨噬细胞数量减少、炎症细胞浸润及IL-17等因子升高，病理特征与人类UC高度相似。并且作者发现，MTB感染并不会加重结肠巨噬细胞清除小鼠的肠炎症状，表明MTB诱导的肠炎是通过破坏常驻巨噬细胞来促进肠炎的发生。值得注意的是，气溶素缺陷株虽能定植肠道，却无法诱发肠炎，而回补气溶素后其致病性恢复，该结果证实气溶素为MTB致病的关键毒力因子。
5）流行病学研究显示MTB感染与UC显著相关
作者进一步在79例UC患者、430例健康人及38例克罗恩病（CD）患者中开展流行病学调查，发现MTB在UC患者粪便中的阳性率高达72.15%，显著高于健康人（11.86%）和CD患者（2.63%）。组织样本检测也显示，5例正常对照结肠组织中无气溶素蛋白信号，而10例UC患者中有4例结肠黏膜中有气溶素蛋白信号，并且与巨噬细胞共定位，进一步支持MTB感染与UC的发生显著相关，有望作为新型的UC诊断指标。
6）抗气溶素抗体治疗可以预防和缓解MTB诱导的肠炎
最后，作者在动物模型中初步验证了靶向气溶素进行抗体治疗的可能性。抗气溶素多克隆抗体在动物模型中疗效显著，可有效预防MTB感染引发的肠炎。抗气溶素单抗也显示可在疾病后期缓解肠炎症状，提示气溶素作为UC治疗靶标的巨大潜力。
综上所述，该研究发现结肠常驻巨噬细胞屏障破坏是UC黏膜炎症的早期关键事件，动物模型中清除结肠巨噬细胞增加肠炎易感性。这种巨噬细胞屏障损伤由一种气单胞菌的新变种MTB感染所引起，其机制是：在病理条件下（如抗生素或肠道损伤），MTB在动物肠道内长期定植，并产生关键致病毒素气溶素破坏巨噬细胞屏障促进肠炎发生。这一发现不仅解答了UC病因学的核心问题，也为开发基于气溶素靶向的诊断工具和治疗方法奠定了坚实基础。未来，针对MTB感染和气溶素毒素的干预策略，有望为UC患者提供更精准、有效的治疗方案，推动炎症性肠病的临床管理进入新阶段。
南京大学医学院朱敏生教授、南京大学医学院宿迁医学研究院张雪娜研究员及南京大学医学院附属金陵医院汪芳裕主任医师为共同通讯作者。南京大学医学院博士生蒋志慧、附属鼓楼医院博士后王烨、附属金陵医院主任医师龚剑峰、医学院助理教授陈鑫为论文共同第一作者。
https://doi.org/10.1126/science.adz4712
制版人： 十一
